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在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

马拉斯表面上是一家车行的修车工，但暗地里却做着偷车的营生。一次他在外出工作时自做主张偷了一辆黑色奔驰车，却发现自己无意中卷入了一场地下毒品交易和谋杀案中，因而遭到了警察局长斯图帕尔和黑帮头目戈卢布的双重追击。为了不牵连家人，马拉斯只能投靠与黑帮有勾结的斯图帕尔，从此踏上了一条命运未知的道路。

一个来自费城的贵族男人，两个居无定所的的赏金猎人，看似毫无交集的两种人却因为命运的机缘巧合而相遇。在一座被称为“大杀特杀”的没落小镇，为了小镇居民重获安宁，三人与邪恶伪装的传教士展开了命运的交锋。