胡八一，王凯旋，雪莉杨三人从精绝鬼洞逃出后，意外感染了红斑剧毒。为了活命，只得开启寻找雮尘珠之旅。胡、胖流落东南亚艰难度日，却不料王凯旋意外招惹了斯科特一伙，胡八一、雪莉杨只得前去营救王凯旋。

胡八一、雪莉杨、王胖子三人受雇于林教授，加入到保护文物的队伍。在一次任务中，意外得到了关于雪莉杨父亲的线索，与罗布泊古城有关。胡八一知道父亲的失踪一直是雪莉杨的心结，决定与她一起探寻父亲的下落和罗布泊

米娜（景珂饰）是一家拳击俱乐部的陪练，一天，正在陪练的米娜突然被拳手打晕在台上，米娜被送往医院救治查出患有尿毒症，需要寻找肾源为米娜治病，罗汉（连晋饰）主动提出进行血型配比，配比成功肾源可以移植，罗汉

影片根据天下霸唱的《鬼吹灯之云南虫谷》改编，讲述了摸金三人组胡八一、Shirley杨、王胖子三人为破除诅咒，经历重重艰难险阻深入古滇国献王陵墓中寻找雮尘珠的故事。优酷独家幕后记录，剧组在拍摄过程中所面对的巨大挑战。

影片改编自小说《鬼吹灯之精绝古城》，主要讲述探险队成员胡八一和Shirley杨深入昆仑山腹地，在神秘组织749局的介入下，揭开了一段人类与鬼族时隔千年的秘密。